sábado, 29 de noviembre de 2008

Investigaciones y disponibilidad de vacunas

Los problemas para el desarrollo de vacunas de malaria son la complejidad biológica del parásito, los escasos recursos destinados a investigación y las dificultades logísticas para desarrollar ensayos clínicos. Hay razones fundadas para esperar en el futuro próximo una vacuna que disminuya las consecuencias de la enfermedad.
LA MALARIA, CAUSA Y CONSECUENCIA DE LA POBREZA
La malaria es la enfermedad parasitaria más importante del ser humano y plasmodium falciparum es el parásito que causa casi todos los casos de malaria grave y complicada. La malaria es una de las principales causas de mortalidad infantil, y en los países en los que todavía es endémica constituye uno de los principales factores que contribuyen al subdesarrollo. Además, y sobre todo de África subsahariana es, una de las principales causas de morbilidad en forma de anemias crónicas en niños y embarazadas, abortos, bajo peso al nacer y secuelas neurológicas, entre ellas retraso psicomotor. Todo esto, junto con el absentismo escolar y laboral durante las crisis febriles en países donde no existen sistemas de protección social hace que la malaria esté íntimamente ligada con la pobreza.

Los niños menores de 5 años y las mujeres embarazadas son quienes corren más riesgo de tener una malaria grave y complicada y, por lo tanto, de morir, porque los niños pequeños no tienen aún una respuesta inmune adecuada frente al parásito y porque en las mujeres embarazadas esta respuesta inmune se debilita transitoriamente. A estos habría que añadir las personas con infección por el VIH/SIDA. En áreas hiperendémicas, como consecuencia de las repetidas picaduras infectantes de los mosquitos Anopheles, los adultos desarrollan un estado de inmunidad en la que los individuos están infectados crónicamente y solo ocasionalmente sufren episodios de malaria. Este estado de inmunidad parcial es incompleto, pues no impide nuevas infecciones, pero protege frente al desarrollo de manifestaciones clínicas graves. Pero, esa semiinmunidad se va perdiendo cuando las personas abandonan las áreas endémicas, como ocurre con los inmigrantes.

La epidemiología del paludismo es compleja y puede presentar variaciones considerables incluso en zonas geográficas relativamente pequeñas. En muy pocos países se ha podido erradicar la malaria y por el contrario en otros se ha observado un recrudecimiento en los últimos años. En la actualidad las estrategias de control de la malaria se basan en el diagnóstico y tratamiento precoces y efectivos mediante test de diagnóstico rápido y terapia combinada con artemisinas, en la utilización de mosquiteras impregnadas con insecticidas, en el tratamiento preventivo intermitente en embarazadas y niños, en la lucha contra el mosquito transmisor, y en el desarrollo de vacunas.

¿POR QUÉ NO EXISTE YA UNA VACUNA?
Existen muchos motivos por los que en la actualidad no hay disponible una vacuna que pueda administrarse de forma rutinaria en los programas de vacunación de los países endémicos. El primer motivo es de índole biológico; los parásitos son organismos mucho más complejos que las bacterias y los virus. En el caso concreto del Plasmodium en cada estadio de su ciclo biológico (esporozoito, trofozoito, esquizonte, merozoito) su envoltura antigénica se modifica confundiendo al sistema inmune. Esto dificulta saber cuáles son los antígenos fundamentales que desencadenan una respuesta inmune eficaz.

Pero hay otros motivos. Uno es el hecho de que la malaria y otras enfermedades tropicales no afectan a los países desarrollados, y por tanto, no se destinan suficientes recursos en investigación y desarrollo de medicamentos y vacunas contra estas enfermedades, lo que sumado a los escasos recursos económicos de los países afectados hace que muchas empresas farmacéuticas consideren poco rentable investigar en vacunas contra la malaria. A nivel logístico, hay muchas dificultades para llevar a cabo ensayos clínicos en un contexto de pobreza como el africano donde ni siquiera mucha población está censada y la accesibilidad a las poblaciones es difícil por la precariedad de las vías de comunicación. Por otra parte, hasta ahora la OMS considera que las vacunas deben tener al menos una eficacia del 40-50% para que su uso sea aprobado, basándose en los resultados obtenidos con las vacunas para enfermedades víricas o bacterianas, sin tener en cuenta que tanto la dinámica de transmisión de la malaria como el parásito son mucho más complejos.

AVANZA LA INVESTIGACIÓN
Sin embargo, durante las últimas dos décadas, y especialmente en los últimos diez años se han realizado importantes avances que permiten ser optimistas en cuanto a la posibilidad de desarrollar vacunas eficaces y que puedan utilizarse de forma masiva y rutinaria. Existen en la actualidad más de 70 vacunas candidatas en diferentes fases de investigación. La mayoría de ellas se dirigen frente a varios de los antígenos considerados importantes en el desencadenamiento de una respuesta inmune eficaz. Pero los avances no solamente han venido del campo de la biología molecular y de la inmunología sino que en los últimos años se están produciendo alianzas entre las empresas farmacéuticas, los estados, fundaciones privadas, universidades y ONGD que están aumentando los recursos financieros y humanos dirigidos a la lucha contra la malaria y otras enfermedades tropicales (como la leishmaniasis, por ejemplo). Estas alianzas están permitiendo el desarrollo de plataformas para la realización de ensayos clínicos en fase II-III en humanos, cuyo objetivo es demostrar que las vacunas no sólo son seguras e inmunogénicas, sino también eficaces en las poblaciones en las que se utilizarán si llegan a ser registradas. En todo esto ha influido, por supuesto, la presión social y ese nuevo concepto de la responsabilidad social corporativa.

De todas las vacunas candidatas me voy a referir a las dos que han llegado a fases más avanzadas de investigación clínica, y en las que además España, a través de la AECID y del Hospital Clinic de Barcelona, ha jugado un papel importante.
LA VACUNA DE ELKIN PATARROYO
La primera es la vacuna denominada SPf66 diseñada por el Dr. Manuel Elkin Patarroyo, inmunólogo colombiano. Fue la primera vacuna de síntesis química contra una enfermedad parasitaria. Además fue la primera vacuna de malaria que había demostrado protección parcial en un ensayo clínico llevado a cabo en Colombia, zona hipoendémica de malaria. El concepto de la SPf66 no es prevenir la infección por el parásito, sino prevenir la enfermedad malárica, y por tanto reducir la morbilidad y la mortalidad, lo que hacía necesario probarla en áreas de alta endemia, particularmente en África.

Los ensayos realizados hasta ahora en África subsahariana, donde la transmisión es intensa y permanente no han dado los resultados óptimos esperados. El primer ensayo clínico fue coordinado por el Dr. Pedro Alonso, médico epidemiólogo del Hospital Clinic de Barcelona. Se llevó a cabo en Idete (Tanzania) en los primeros años de la década de los 90, en niños de 1 a 5 años que recibieron 3 dosis de vacuna o de placebo. La vacuna fue segura e inmunogénica y disminuyó los casos de malaria en un 31%. Estos resultados parecían prometedores y el Dr. Patarroyo donó su vacuna a la OMS con la intención de que la vacuna fuese barata y pudiera ser administrada a los niños de los países más pobres.

Pero la eficacia disminuyó a un 25% a los 18 meses de haber administrado la 3ª dosis. Además, era necesario también un ensayo diseñado para evaluar la eficacia de la SPf66 cuando se administra a niños menores de un año, los que menos inmunidad tienen, y junto al resto de vacunas del programa ampliado de inmunización (PAI). Dicho ensayo también se realizó en Tanzania y por el mismo equipo de investigadores que el anterior y desgraciadamente la eficacia fue solamente del 2%. Estos datos se confirmaron en otro ensayo realizado en Gambia en el que la eficacia fue del 8%. Estos resultados hicieron que la vacuna fuese considerada no adecuada por la OMS para su uso en el control de la malaria. A pesar de todo ello, el Dr. Patarroyo fue galardonado en 1994 con el Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica, y su equipo del Instituto Colombiano de Inmunología sigue investigando en la actualidad en la identificación de nuevos péptidos que mejoren la vacuna SPf66 y están estudiando también posibles vacunas para la malaria por plasmodium. vivax, la más frecuente en América y la segunda en importancia en el mundo tras la malaria por plasmodium falciparum.

LA VACUNA DE GLAXO Y EL INSTITUTO WALTER REED
Tuvieron que pasar aproximadamente 10 años para que volviera a surgir la esperanza. En esta ocasión ha sido con una vacuna inventada por los laboratorios Glaxo SmithKline (GSK) y el Instituto de Investigación Walter Reed del ejército norteamericano, la RTS,S/AS02A. Esta vacuna fue diseñada en los años 90 con el objetivo de prevenir la infección malárica y ser administrada a tropas desplazadas a países tropicales, a viajeros y hombres de negocios.

Tras los primeros ensayos preliminares en un pequeño número de voluntarios que nunca habían estado expuestos a la malaria, la vacuna cayó en el olvido y fue rescatada en los primeros años de esta década para ser probada en África subsahariana. Ha sido también el equipo liderado por el Dr. Pedro Alonso quien ha diseñado y coordinado los ensayos clínicos en fase II-III en niños africanos de 1-4 años, realizados en el Centro de Salud Internacional de Manhiça (Mozambique) y financiados, entre otros, por la Fundación Bill y Melinda Gates y por la AECID. Los primeros resultados se publicaron en la revista Lancet en 2004 mostrando que la vacuna era segura e inmunogénica y que tenía una eficacia del 30% para prevenir el primer episodio de malaria a los 6 meses de administrar la última dosis y del 58% para prevenir los casos de malaria grave y complicada. Durante el seguimiento de los niños vacunados se ha comprobado también que la eficacia a los 21 meses de la última dosis es del 29%, y del 49% en los casos de malaria grave.

Queda aún por saber si esta vacuna será eficaz en niños menores de 1 año, si podrá ser administrada junto con las vacunas del PAI y si su eficacia puede aumentarse con otras formulaciones. Estas preguntas serán respondidas en los próximos 2-3 años pues en breve se iniciará un ensayo multicéntrico en fase III. Por todos estos trabajos el último Premio Príncipe de Asturias a la Cooperación Internacional ha sido otorgado al Centro de Salud Internacional de Manhiça y a otros tres centros de investigación punteros (en Tanzania, Ghana y Mali) que están obteniendo también resultados prometedores con las otras herramientas para controlar la malaria y permiten ser optimistas acerca del desarrollo en un futuro más o menos próximo de una vacuna que, aunque posiblemente no proteja al 100%, podrá disminuir las consecuencias de la enfermedad.

No hay que olvidar, no obstante, que la malaria es una enfermedad muy compleja que no sólo se podrá abordar con las vacunas sino con la suma de todas las herramientas disponibles: el diagnóstico y tratamiento precoces con pruebas y medicamentos eficaces, el tratamiento preventivo intermitente en niños y embarazadas, las redes mosquiteras impregnadas de insecticida y la lucha antivectorial.